Brian Vastag
Düzenli olarak Amerika’da her gün 4 ila 6 milyon arası çocuğun hiperaktivite ve dikkat eksikliği (HADE) tedavisi adına kullandığı Ritalin’in (methylphenidate) beyinde nasıl etki yaptığına dair 40 yıldır cevap bekleyen soru, ileri beyin görüntüleme teknikleri sayesinde nihayet cevaplanıyor. Sonuçlar, ebeveynleri rahatsız edecek türden, çünkü Ritalin tıpkı kokain gibi etki etkiyor (Journal of Neuroscience, 2001, 21: RC121).
Ağızdan hap olarak alınan Ritalin’in insanları nadiren “uçurduğu” (1) ve bağımlılık yarattığı söyleniyor. (2) Bununla birlikte, New York Brookhaven Ulusal Laboratuvarı'nda çalışan psikiyatr ve beyin görüntüleme uzmanı Nora Volkow, sıvı olarak enjekte edildiğinde “madde bağımlılarının Ritalin'i çok sevdiklerini” söylüyor. Madde bağımlıları Ritalin için “tıpkı kokain gibi” diyorlar.
Kimyasal maddelerin etkileriyle ilgili beyin görüntüleme konusunda alanında önde gelen bir ekip olan Volkow ve meslektaşları, yıllardır “positron emission tomography” (PET) ve diğer ileri teknikleri kullanarak bağımlılık yapan ilaç ve maddelerin beyin üzerindeki etkisini araştırıyorlar. Uzun bir listeden oluşan bulguları arasında, tutkun (compulsive) davranışların, örneğin madde kullanımının ve aşırı yemek yemenin, beyinde dopamin sistemiyle alakalı olduğu da var.
Bir paradoks
Brookhaven’da yaşam bilimleri laboratuvarı şefi olan Volkow, bu araştırmaların bir uzantısı olarak, yasal bir uyarıcı ilacın –Ritalin’in– bilinmeyen yanlarını ortaya çıkarmaya soyundu. HADE tedavisinde yaklaşık 40 yıldır kullanılıyor olmasına rağmen, psikiyatrlar ve farmakologlar ilacın nasıl ve niçin etki ettiğini hâlâ bilmiyorlar. Kimyasal olarak kokaine ve diğer uyarıcılara benzeyen “methylphenidate” garip bir paradoks sunuyor: normal koşullarda hareketliliği arttıran bir madde olmasına karşın, HADE’li kişilerde, garip bir şekilde hareketliliği azaltıyor ve odaklanmaya yardımcı oluyor. Fakat, araştırmalar gösteriyor ki, HADE’li olmayan insanların yüzde ellisi bu maddeyi aldıklarında, çok fazla kahve içmeye benzer nahoş bir durum oluştuğunu söylüyorlar.
Bir basın açıklaması sırasında Volkow, “metilfenidat’ın nasıl etki ettiğini beyin görüntüleme tekniği yoluyla ortaya çıkarmak bende neredeyse bir takıntı haline geldi” diye konuşuyordu. “Bir psikiyatr olarak ilaç hakkında hiçbir şey bilmiyor olmaktan utanıyorum, çünkü bu ilaç yetişkinlere değil, yoğun bir şekilde çocuklara verdiğimiz bir ilaç.”
Bunun üzerine Volkow ve ekibi, öğrenme, yemek ve cinsel ilişki gibi insana haz veren deneyimler sırasında ödül ve motivasyon devrelerini uyaran dopamin sistemini PET taramaları ile incelemeye başladılar. Örneğin haz veren deneyimlerden bir tanesini seçmek gerekirse, çikolatalı dondurmayı tatmak, basal ganglia’daki hücreleri, dopamin moleküllerini salıvermek üzere tetikliyor. Bu moleküller, sinaps denen boşluklarda nöronlararası ödül devresi oluşturacak şekilde hareketleniyor. Nöronlar üzerindeki alıcılar, “bu deneyim ilgi göstermeye değer” şeklinde tercüme edilebilecek sinyalleri aktive ederek dopamini emiyor. Sinyaller çok fazla olursa, deneyim, nahoş ve aşırı uyarıcı yüklü oluyor, çok az olursa, bu kez de esnemeye, sıkıntıya ve odaklanamamaya yol açıyor.
İşte Volkow, metilfenidat’ın (Ritalin’in) bu sinyalleri nasıl etkiliyor olduğunu bulmaya çalışıyor. Fakat Volkow, dopamin alıcılarına odaklanmak yerine, sistemin bir başka kısmında iz sürüyor. Haz sinyalleri yollandıktan sonra, dopamin molekülleri onları üreten nöronlara geri dönüyorlar. O noktada, aynı zamanda “auto-receptors” da denilen taşıyıcılar devreye giriyor ve bir nevi elektrikli süpürge gibi çalışarak sinapsları yeni bir dolaşım için temizliyor.
Önceki araştırmalar, kokainin, bu taşıyıcıların %50’sini bloke ettiğini ve böylelikle sinapstaki dopamini aşırı bir şekilde arttırdığını ve haz duygusunun tavana vurmasına sebep olduğunu göstermişti. Farmakologlar, metilfenidat’ın, kimyasal özellikler açısından kokaine benzerliği nedeniyle, aynı şekilde hareket edeceğini, fakat daha az taşıyıcıyı bloke ederek daha az etkili olacağını düşünmüşlerdi. Yüksek dozlarla gerçekleştirilen hayvan deneyleri bu tahmini güçlendirmişti.
Şaşırtıcı sonuçlar
Dolayısıyla, Volkow ve ekibi, bu durumu tespit edebilmek üzere, dopamin alıcılarını belirleyen radyoaktif madde “raclopride” ile, değişik dozlarda metilfenidat (Ritalin) alan 11 sağlıklı erkeğin beynini görüntüledi. Sonuçlar şok ediciydi.
“Çok şaşırmıştık,” diye anlatıyor Volkow. “Bunu beklemiyorduk.” Kokaine kıyasla daha az etkili bir taşıyıcı engelleyicisi olduğunu düşünürken, metilfenidat’ın daha etkili olduğunu bulmuşlardı. Çocuklara verilen kilo başına 0.5mg.lık doz, dopamin taşıyıcılarının %70’ini bloke ediyordu (hatırlayalım, kokain %50’sini bloke ediyordu).
Volkow ve ekibi, bu durumda olası iki teori üzerinde yoğunlaştılar.
Metilfenidat, tıpkı kokain gibi, “uçuşa” ve bağımlılığa yol açacak kuvvetli sinyalleri yaratarak dopamin geri alımını bloke ediyor olabilirdi. Fakat bu on yılların klinik deneyimleriyle örtüşmüyordu. (2)
Diğer olasılık ise şuydu: Belki metilfenidat beyine yavaş yavaş sızıyordu ve ilaç molekülleri, taşıyıcıları teker teker bloke ederken, dopamin hücreleri de vites değiştiriyordu. Fabrikada seri üretim hattında nasıl ustabaşı işçilere yavaşlamalarını söylüyorsa, hücre de, taşıyıcı fazlalığını, çok fazla dopamin üretimi olduğuna dair bir işaret olarak yorumluyordu. Nöron, ödül sinyalini baskılayarak sinapsa daha az dopamin yolluyor ve üretimi yavaşlatıyordu.
Bu iki teori birbiriyle çelişiyordu. Fakat Volkow telaşlanmadı, “verilere bakmak gerek,” dedi. Yani, sinapslarda dolaşımda olan dopamin miktarı ölçülecekti. Öyle de yapıldı. Şanslarına, araştırmacıların elinde sadece açık dopamin alıcılarını tespit eden başka bir radyoaktif madde mevcuttu. Düşük PET sinyali, açık dopamin alıcılarının az sayıda olduğunu, dolayısıyla sinapsta yüksek miktarda dopaminin dolaşımda olduğunu gösterecekti.
Gönüllü deneklerden toplanan veriler bir araya getirildiğinde, ekip ikinci şoku yaşamıştı. Metilfenidat alanlarda, tıpkı kokain kullananlarda olduğu gibi, hücre dışı dopamin miktarı çok yüksek çıkıyordu. Fakat eğer metilfenidat kokain gibi çalışıyorsa, neden Ritalin kullanan milyonlarca çocuk “uçuş” yaşamıyordu ve bu çocuklarda bağımlılık oluşmuyordu? (2)
Cevap bulunuyor
Sorunun cevabı, Volkow kendi verilerini bir başka araştırma ekibinin verileriyle birleştirince bulundu. Massachusetts Genel Hastanesi ve Harvard Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden Darin Dougherty ve meslekdaşları, HADE’li kişilerin diğer insanlara kıyasla daha çok sayıda dopamin taşıyıcısına sahip olduklarını bildiriyordu (Lancet, 1999, 354: 2132-2133). Bu fazlalık her bir hücrenin temizlik gücünü artırıyordu; dopamin, sinapsa fırlatıldığında, daha ödül devresi alıcılarına konuşlanmasına fırsat bulamadan geri emiliyordu. “Dopamin, bir sinyal yollamasına yeterli zamanı bulamıyordu,” diyor Volkow.
Nihayet her şey bir anlam kazanmaya başlamıştı. HADE’li çocuklar zayıf dopamin sinyali üretiyorlardı, yani genellikle ilginç faaliyetler düşük oranda ödül sunuyordu. Bunun sonucu, dikkat ve ilgi devreleri yeterli beslenemiyordu. Aynı zamanda, bununla ilişkili başka bir deneyim de yaşıyorlardı: rasgele ve düzensiz nöron ateşlemesi. Ya da, Volkow’un ifadesiyle, çok gürültü, az sinyal. Bu arka plandaki gürültü, konsantrasyonu engelliyor ve çocuğun dikkatinin dağılmasına sebep oluyordu.
Metilfenidat bu ilişkiyi tersine çeviriyor, sinyali arttırıyor, gürültüyü azaltıyordu. Birisi Ritalin yuttuğunda, madde kana karışıyor, nihayet beyne ulaşıyor ve dopamin taşıyıcılarını bloke ederek dikkatle ilgili sinyalleri arttırıyordu. Bir kez daha hatırlamak gerekir ki, kokain de aynı işi yapıyordu. Fakat, kokain ve metilfenidat bir açıdan farklılık gösteriyordu: metilfenidat’ın dopamin seviyesini yükseltmesi yaklaşık bir saat sürerken, burundan veya damardan alınan kokainin aynı işi yapması saniyeler sürüyordu. “Bağımlılığa giden yolda, anahtar, dopamin artışının hangi hızda gerçekleştiğinde,” diyor Volkow.
Fakat Volkow ve ekibi, bu hız faktörünün neden bu kadar önemli olduğu konusunda kesin bir fikre sahip değil; ilerki araştırmalar buna odaklanacak. Ekip aynı zamanda, HADE’li gönüllü deneklerin dinlenme anında ve bir şeye odaklanırken dopamin seviyelerinin görüntülemesini de yapmayı planlıyor. Diğer araştırmalar, çocukların dopamin taşıyıcısı seviyelerinin erken dönemlerde tespit edilebilmesi için moleküler araçlar geliştirmeye odaklanacak; böylelikle, yüksek taşıyıcı seviyesine sahip olanlar erken yaşta tespit edilebilecek ve ilaç kullanımına gerek kalmadan, davranışsal çözümler için teşvik edilecekler.
“Sosyal ilişkilerin dopamin alıcılarının sayısını arttırdığını biliyoruz,” diyor Volkow.(3) Fakat, iyi sosyal ilişkilerin, taşıyıcı seviyelerini de etkileyip etkilemediği bilinmiyor.
Metilfenidat’ı yıllarca kullanmanın dopamin üzerindeki etkisinin ne olduğu bir başka bilinmeyen konu. Bu konuda yapılmış iki büyük epidemiyolojik araştırma, birbiriyle çelişkili sonuçlar sunuyor. Birisi, HADE’li çocuklardan ilaç kullananların, ilaç kullanmayanlara kıyasla daha fazla madde bağımlılığına yakalandığını duyuruyor (Journal of Learning Disabilities, 1998, 31: 533-544), diğeri ilaç kullanmayanların daha fazla madde bağımlığına yakalandığını (Pediatrics, 1999, 104:e20). (2)
Dopamin alıcısı düzeyi düşük olan insanlar madde bağımlılığı riski altında olduğu için, Volkow, araştırmacıların, metilfenidat’ın dopamin sisteminin tamamına etki edip etmediğini anlamak zorunda olduklarını söylüyor. “Yoğun Ritalin kullanımı, kokain gibi, insanın düşük dopamin aktivitesi yaşaması olasılığını arttırır mı? Anahtar soru budur ve henüz kimse bunun cevabını bulabilmiş değil.”
Çeviri: Üstün Öngel
Makalenin orjinali: "Pay attention: Ritalin acts much like cocaine", Amerikan Tıp Birliği Dergisi, Tıbbi Haberler ve Görüşler Bölümü, (JAMA, The Journal of the American Medical Association, Medical News & Prespectives), 22-29 Ağustos 2001, cilt 286, sayı 8, s. 905-906]
Çevirmenin notları:
(1) İngilizce argoda “high” çeşitli yasadışı maddelerin yarattığı etkiyi tanımlıyor.
(2) Yukarıdaki yazının dört yerinde, Ritalin’in kokain gibi bağımlılık yarattığına dair kesin bulguların olmadığı ifade veya ima ediliyor. Aslında, yazının sondan ikinci paragrafında da adı anılan 1998 tarihli araştırma, Ritalin alanların almayanlara kıyasla iki misli kokain bağımlısı olduklarını çok açık bir şekilde gösteriyor. Beş yüze yakın çocuğu 20 yıl boyunca takip eden araştırmacılar, öylesine titiz ve “bağımsız” bir çalışma yürütüyorlar ki hayran olmamak elde değil. Fakat, nedense bu araştırma bulguları, psikiyatrlarca gözardı ediliyor. Gene yukarıda aynı paragrafta adı anılan 1999 tarihli, fevkalade küçük bir grubu 4 yıl izleyen ve çok zayıf ve taraflı metodolojisi ile hiçbir güvenilir yanı olmayan “ısmarlama” araştırmayı öne çıkarıyorlar. Oysa, bu iki araştırma yan yana getirilemez bile!
(3) Volkow’un bu sözleri, insanın sosyal bir varlık olduğunu unutanların dünyasından geldiği için, çok anlamlı. Psikolojik rahatsızlığın biyokimyasal dengesizlikler yüzünden oluştuğunu iddia edenler, tipik bir şekilde sebeplerle sonuçları karıştırıyorlar. Biyokimyasal süreçler, insanların yaşam deneyimlerinin bir sonucudur, bu yaşam deneyimlerinin sebebi değil. İşte Volkow’un, yani bir psikiyatr ve beyin görüntüleme uzmanının, bu yönde ifadesi, çok önemli. Öte yandan, eğer yukarıdaki yazıyı anlamakta zorlandıysanız, ki sanırım okurken önemli bir grup okuyucunun kafası karışmıştır, bu zorlanmayı ve kafa karışıklığını bilgisizliğinize yormayın; zira, kafaları karışık olanlar okurlar değil, Volkow ve benzerleri. Ve az önce sözünü ettiğim “yaşam deneyimi” ayağını eksik bıraktıkları için, yani sadece beyinde olan bitene, beynin etkileşimsel özelliğini gözardı ederek baktıkları için, beklentilerinin doğrulanmadığı her denemeden sonra, işleri daha da karıştıran başka girişimlerde bulunuyorlar. Yukarıdaki yazı, bu kafa karışıklığını bence gayet güzel aktarmış. Neticede, o kadar uğraşmalarına rağmen, Ritalin’in kokaine çok benzer özellikler taşıdığını çürütebilmiş değiller.
